A CBD hatása az endokannabinoid-rendszerre

Ma a növényi összetevők legérdekesebbikével foglalkozunk: a kannabidiollal (közismertebb nevén CBD). Írásunkból kiderül, hogy a CBD nemcsak belső szervrendszerek széles tartományát érinti, de a CBD-nek az endokannabinoid-rendszer receptoraira gyakorolt direkt befolyása is enyhén szólva problémás. Vizsgáljuk meg alaposabban ennek az összetett hatásnak a természetét, amelyet a legfontosabb kenderösszetevő gyakorol az emberi testre. Ismét látni fogjuk, hogy milyen univerzális és komplex anyag a CBD.

.

Kulcsok és zárak

Kezdjük a kannabinoidok alapmechanizmusával a testben (nem csak az emberiben). A kannabinoid elnevezés az endokannabinoid-rendszerre ható anyagok egész osztályára vonatkozik. Ennek a rendszernek a receptorai az egész testben szétszórtan találhatók, és a kannabinoidok azokat a testrészeket befolyásolják a leginkább, ahol a receptorok a legmagasabb koncentrációban vannak jelen. A rendszer receptorai (a legfontosabbak a CB1 és a CB2) leginkább lakatokhoz hasonlíthatók; úgy vannak megtervezve, hogy csak a megfelelő kulccsal lehessen kinyitni őket. Az alapkulcsok (vagy ha úgy tetszik, a természetesek) az endokannabinoidok – a szervezet által termelt kannabinoidok. A legismertebb endokannabinoidok az anandamid és a 2-arachidonoil-glicerol.

Mielőtt közelebbről megvizsgálnánk a különböző receptorokat és integrálhatóságuk különböző módjait, teljessé kell tennünk a képet az „álkulcsok” taglalásával. Ezek olyan anyagok, amelyeket ugyan nem a szervezet termel, de beleillenek az endokannabinoid-rendszer „zárjaiba”. Az endokannabinoidok esetében ezek az álkulcsok a növényből természetesen kinyert kannabinoidok (fitokannabinoidok – olyan vegyületek, mint a THC vagy a CBD), de sajnos a véleményeket megosztó szintetikus kannabinoidok és dizájnerdrogok is lehetnek ilyen álkulcsok. Érdemes emlékeznünk arra, hogy a testen kívülről származó anyagoknak a test receptoraihoz kapcsolódása egyáltalán nem egyedi dolog, pontosan így hat ránk (és tesz függővé) a kávé, az alkohol, az opiátok… Néhány álkulcs tényleg annyira jól eltalált, hogy a receptorok inkább azokat „választják” az eredeti helyett, ösztönös kiváltók – és ez, egyéb faktorok mellett az oka annak, amiért az opiátok és hasonló anyagok veszélyesek lehetnek. A kannabinoidok esetében ez a probléma nem áll fent, ami azonban nem változtat azon a tényen, hogy a növényi kannabinoidok rengetegféleképpen hathatnak a szervezetünkre.

 

Agonisták és antagonisták

Mielőtt rátérnénk a CBD-re, azt is tisztáznunk kell, mit jelent az, hogy egy vegyület „aktiválja” a receptort. Legegyszerűbben fogalmazva egy kapcsolódó összetevő a szinapszis végéhez illeszti magát, hogy stimulálja a folyamatot, és segítsen átvinni az elektromos jelet. Azokat a vegyületeket amelyek ezt teszik, agonistának nevezik. Az agonista okozta hatás a legegyszerűbb anyag (ligandum)-receptor interakciója, és megfelel az előző bekezdésben használt kulcsmetaforának.

Ha van agonista, akkor kell lennie antagonistának is – ez esetben ez egy olyan anyag, amelyik az ellentétes hatást váltja ki, azaz blokkolja a receptort. Emiatt az antagonistákra néha blokkolókként is hivatkoznak. Hasonlóak az inverz agonisták is; ahogy a nevük alapján is gondolhatjuk, ezek olyan vegyületek, amelyek igaz, hogy agonistaként működnek (ugyanúgy és ugyanott csatlakoznak a receptorokhoz, mint az agonisták), de a hatásuk ellentétes. Tudni kell, hogy sok vegyület agonisztikus és antagonisztikus hatása közötti határ képlékeny, és a bevitt dózis mennyiségétől függ.

Végül meg kell említenünk egy másik típusú interakciót a receptorokkal. Ez az allosztérikus moduláció, egy olyan folyamat, amely befolyásolja a receptorok működését, de nem stimulálja azokat közvetlenül. Egy pozitív modulációt követően a receptor élénkebben reagál az erős jelekre, gyorsabban és „buzgóbban” továbbítja azokat, negatív modulációkor pedig ellentétesen működik. Ennél a fajta a szabályozásnál a ligandumok más helyeken kapcsolódnak a receptorokhoz: míg a „sima” agonisztikus és antagonisztikus hatásnál a kapcsolódási hely a „sztenderd port” (ortoszterikus hely), az allosztérikus moduláció során a vegyületek – gondolom kitalálták – az allosztérikus hellyel kapcsolódnak. Jó sok terminológia után nézzük végre a CBD-t.

 

A CBD és az endokannabinoid-rendszer

Elérkeztünk a CBD hatásaihoz. Ahogy kiderült, az endokannabinoid-rendszert komplex módon befolyásolja, pedig ez egyáltalán sem nyilvánvaló. Az első meglepő dolog talán a CBD alacsony affinitása az endokannabinoid-receptorok felé. Ez azt jelenti, hogy a CBD-vegyület nem az „első választás”: a receptorok biztos, hogy inkább a természetes anandamidot vagy a pszichoaktív THC-t  preferálják (ha a CBD és a THC egyszerre elérhető a rendszer számára).

Sokáig azt hitték, hogy a CBD a CB1-receptor gyenge antagonistája. Egy 2015-ben végzett kutatás kimutatta, hogy bár kimondottan ennek a receptornak a gyenge antagonistája, de a CBD kapcsolódik hozzá egy kicsit más helyen és másképpen is. Az is kiderült, hogy a CBD egy erős negatív allosztérikus modulátora a CB1-receptornak. A leglenyűgözőbb hatása ennek THC jelenlétében figyelhető meg. Az már elég régóta ismeretes volt, hogy a CBD jelentősen csökkenti „gonosz testvére” (THC) pszichoaktív potenciálját, most viszont már bizonyított, hogy ennek a sajátosságnak az eredményeképpen módosul a THC CB1-receptoron kifejtett hatása.

Menjünk tovább. A második nagy endokannadinoid-receptor a CB2. Sok egyéb funkció mellett ez felel a gyulladások kialakulásáért. A CB2 esetében ismét a THC és a CBD ellentétes hatásával van dolgunk. Míg előbbi a receptor stimulálásért felelős, a CBD egy inverz agonistája a CB2-receptornak, bár gyengíti hatékonyságát. A CBD gyulladáscsökkentő tulajdonságai éppen ennek a mechanizmusnak tulajdoníthatók, bár érdemes megjegyezni, hogy valójában a kannabidiol egy kimutatottan gyenge inverz agonistája a CB2-nek, ezért a receptoron kifejtett hatása elhanyagolható.

Honnan van a kannabidiolnak ennyire gazdag jótékony potenciálja, ha a CBD az egyik receptorra indirekten hat (elnyomja a THC hatását, és ne felejtsük el, hogy kenderből származó kannabidiolról van szó, amelyben a THC minimális mértékben jelenik meg), és a másikkal csak érintőleges interakcióban vesz részt? A CBD hatásai valójában egyrészt a indirekt hatásokból, másrészt pedig a pleiotrópiájából származnak – ez egy olyan képesség, amely lehetővé teszi rengeteg más rendszer befolyásolását. Ez a második dolog, bár nagyon érdekes, nagyon összetett is, ezért egy elkövetkező alkalommal foglalkozunk majd vele. A cikk utolsó része megmagyarázza a fent említett faktorok közül az elsőt: a CBD-nek az endokannabinoid-rendszerre gyakorolt indirekt hatását.

 

Nem csak receptorok; a CDB indirekt hatásai az endokannabinoid-rendszerre

A CBD két másik módon is befolyásolja az endokannabinoid-rendszert: módosítja a rendszer enzimeinek és átvivő proteinjeinek aktivitását és az anandamid (az „alapértelmezett” endokannabinoid) koncentrációját. Kezdjük az enzimekkel.

Amikor a testben levő rendszerekről van szó, gyakran elfelejtik, hogy a rendszer nemcsak receptorokból és „lelkes” neurotranszmitterekből áll, hanem az egész mechanizmus szabályozásáért felelő enzimekből is. Az endokannabinoid-rendszer kulcsenzime a zsírsav-amid-hidroláz (fatty acid amide hydrolase, FAAH). Az FAAH felelős az anandamid lebontásáért egy olyan folyamat során, amelyben a CBD egy gátló anyag. Más szavakkal: a kannabidiol gyengíti az anandamidot lebontó enzim hatásfokát, ami ahhoz vezet, hogy magasabb lesz a rendszerben az anandamid koncentrációja, így erősödik hatása. Amint látjuk, a CBD itt nem közvetlenül működik, inkább felerősíti a kérdéses rendszer természetes elemeinek hatásfokát. Igazság szerint azt is felfedezték már, hogy a CBD igen gyenge gátlója az FAAH-nak – ezért a kannabidiol hatásait nem tulajdoníthatjuk csak az enzimekkel történő interakciónak.

A rendszer egy másik része, amelyik megmutatja, hogy milyen széles körűek a kannabidiol hatásai, nem más, mint a zsírsavkötő fehérje, az FABP (fatty acid-binding protein). Ahogy a név sugallja, ezek a proteinek a kapcsolódásért felelősek – ebben az esetben a szinapszisban már jelen levő anandamidhoz kötődnek, hogy azt a szinapszison kívülre szállítsák, ahol a fent említett FAAH végzi a lebontást. A másik esethez hasonlóan a CBD itt hatékonyan küzd az FABP „figyelméért”, hatékonyan elfoglalja helyét az FABP halálos szorításában. A CBD e hősies áldozathozatalának köszönhetően kevesebb anandamid bomlik le, így az anandamid hosszabb ideig a szervezetben marad, és hatása élénkül.

A szinapszisoknak a többlet-neurotranszmitterektől (ebben az esetben az FABP-től) történő „megtisztítását” újrafelvételnek nevezzük. Sok gyógyszer és pszichoaktív szer úgy működik, hogy ezt a folyamatot lassítja (így fejti ki hatását például a pszichedelikus LSD is). Tehát azt mondhatjuk, hogy a CBD gátolja az anandamid-újrafelvételt. Ez remekül hangzik, de ahogy fentebb láttuk, ez csak egy része annak a mechanizmusnak ahogy a CBD működik.

 

Egy anyag, rengeteg lehetőség

Körvonalaztuk a CBD hatását az endokannabinoid-rendszerre. Ahogy említettük, a CBD sok egyéb rendszerre is hat, és ezek az interakciók eredményezik széles körű, jótékony hatását, de ezzel is a következő cikkben foglalkozunk majd. Addig röviden foglaljuk össze, mi mindent tudunk már a CBD endokannabinoid-rendszerre gyakorolt hatásairól:

• a CBD a CB1-receptoronak gyenge antagonistája (aminek valószínűleg a gyulladáscsökkentő tulajdonságát köszönheti)
• a CBD a CB1-receptor erős negatív allosztérikus modulátora (lényegesen csökkenti a pszichoaktív THC pszichotikus aktivitását – természetesen olyan szituációkban, amelyekben mindkét vegyület jelen van, de általánosságban ez a sajátosság köthető a kannabidiol antipszichotikus és nyugtató hatásához)
• a CBD a CB2-receptor gyenge inverz agonistája (ami a gyulladáscsökkentő hatáshoz kapcsolható)

• a CBD gátlója a zsírsav-amid-hidroláznak (lelassítja az anandamid lebontását)
• a CBD gátolja az anandamid-újrafelvételt (magasan tartja koncentrációját a szinapszisban)

Ahogy láthatjuk, a CBD széles körű hatásait az endokannabinoid-rendszerre gyakorolt nüansznyi befolyásával magyarázhatjuk – bizonyos szintig. Általánosságban azt tapasztaljuk, hogy a CDB funkciója főként indirekt: legfontosabb szerepe az anandamid (az endokannabinoid-rendszer természetes neurotraszmittere) hatásainak felerősítésében van. Ezzel egy időben azt is látjuk, hogy ahhoz, hogy teljesen megértsük a kannabidiol hatásainak gazdag spektrumát, az endokannabinoid-rendszeren kívül más rendszerekben is meg kell vizsgálnunk a CBD hatását. Következő cikkünkben ezt is megtesszük.

(Ez a bejegyzés angol nyelven jelent meg a CannabiGold honlapján: https://cannabigold.pl/en/knowledge/how-cbd-interacts-with-the-endocannabinoid-system/)